ARTÍCULO DE REVISIÓN:
Revisión sistemática sobre efectos de la Ivermectina
sobre COVID-19
Systematic review on effects of Ivermectin on COVID-19
AUTOR:
Harry Leveau Bartra
Juan Roberto Chavez Navarro
Juan Alejandro Calle Vilca
Hilda Guerrero Órtiz
Cármen E. Mejia
Isabella Leveau Vásquez
Beatriz M. Luján
Harry Ilich Leveau Vásquez
VOLUMEN 12 NÚMERO 2
PUBLICACION CUATRIMESTRAL
MAYO - AGOSTO
2023
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA “DANIEL ALCIDES CARRIÓN”
REVISTAS.UNICA.EDU.PE
INDEXADA EN:
DOI: https://doi.org/10.35563/rmp.v12i2.541
Leveau-Bartra Harry
1
, Chavez-Navarro Juan Roberto
2
, Calle-Vilca Juan Alejandro
3
, Guerrero-Órtiz Hilda
4
, Mejia Cármen E.
5
,
Leveau-Vásquez Isabella
6
, Luján Beatriz M.
7
, Leveau-Vásquez Harry Ilich
8
.
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Rev méd panacea 2023;12(2):63-71
ARTÍCULO DE REVISIÓN
1.
2.
3.
4.
Universidad San Juan Bautista – Filial Ica, Doctor en Salud Pública.
https://orcid.org/0000-0001-9632-7793
Universidad Nacional Federico Villarreal, Psicólogo.
https://orcid.org/0000-0002-0187-6165
Universidad Nacional San Luis Gonzaga, Químico Farmacéutico.
https://orcid.org/0000-0003-0473-3175
Universidad Nacional San Luis Gonzaga, Ginecóloga-Obstetra.
https://orcid.org/0000-0003-3292-6644
5.
6.
7.
8.
Universidad Nacional San Luis Gonzaga, Licenciada en Enfermería.
https://orcid.org/0000-0002-3660-2586
Universidad San Juan Bautista – Filial Ica, Cirujano.
https://orcid.org/0000-0001-8093-0475
Universidad Nacional de Ucayali, Cirujano.
https://orcid.org/0000-0002-8694-3370
Universidad San Juan Bautista – Filial Ica, Cirujano.
https://orcid.org/0000-0003-2690-8861
Revisión sistemática sobre efectos de la Ivermectina
sobre COVID-19
Systematic review on effects of Ivermectin on COVID-19
Este trabajo es licenciado bajo
Licencia Creative Commons
Atribución - No Comercial - 4.0
RESUMEN
Objetivo: La revisión sistemática tuvo como propósito la de analizar los estudios realizados
sobre efectos de la ivermectina en pacientes con diagnóstico de COVID-19. Material y
métodos: Investigación de tipo transversal, retrospectiva, analítica y observacional, los estudios
fueron obtenidos de la revisión de artículos publicados en las principales bases de datos. Se
realizó previamente una revisión sistemática para finalmente mostrar los resultados del
metaanálisis. Lo estudios sometidos al análisis estadístico solo 4 cumplieron con los criterios de
inclusión exigidos en este metaanálisis que es la posibilidad de reproducción, los más
específicos posibles, no siendo necesario que tengan estudio por pares. Resultados: La
heterogeneidad de los estudios es baja 18.2%, El Odds ratio en el modelo de efectos fijos es de
0.42 (IC95%= 0.2640 – 0.6754) en una muestra global de 660 pacientes pertenecientes a 4
estudios. El sesgo de publicación no es significativo. Conclusiones: La OR global encontrada en
el modelo de efectos fijos indican que la ivermectina administrada a los pacientes con
diagnóstico de COVID-19 disminuye la probabilidad de muerte hasta en un 57.8%. Ninguna
investigación analizada en el metaanálisis tiene evaluación por pares.
Palabras clave: Ivermectina, mortalidad COVID-19.
ABSTRACT
Objective: The purpose of the systematic review was to analyze the studies carried out on the
effects of ivermectin on the mortality of patients diagnosed with COVID-19. Material and
method: Cross-sectional, retrospective, analytical and observational research, the studies were
obtained from the review of articles published in the main databases. A systematic review was
previously carried out to finally show the results of the meta-analysis. Only 4 studies submitted
to statistical analysis met the inclusion criteria required in this meta-analysis, which is the
possibility of reproduction, the most specific possible, not being necessary to have a study in
pairs. Results: The heterogeneity of the studies is low 18.2%, the Odds ratio in the fixed effects
model is 0.42 (95% CI = 0.2640 - 0.6754) in a global sample of 660 patients belonging to 4
studies. Publication bias is not significant. Conclusions: The global OR found in the fixed effects
model indicates that ivermectin administered to patients diagnosed with COVID-19 reduces the
probability of death by up to 57.8%. No research analyzed in the meta-analysis is
peer-reviewed.
Keywords: Ivermectin, COVID-19 mortality.
Contribuciones de autoría:
VHBR Participó en la concepción del estudio,
en el diseño, análisis e interpretación de
resultados y redacción de este
VHBR y PFBS Participaron en la elaboración del
proyecto y digitación del mismo.
PFBS: En la digitación del articulo
Conflicto de intereses: no existen conflictos
de intereses del autor o autores de orden
económico, institucional, laboral o personal.
Financiamiento:
Autofinanciado.
Cómo citar:
Leveau-Bartra Harry, Chavez-Navarro Juan
Roberto, Calle-Vilca Juan Alejandro,
Guerrero-Órtiz Hilda, Mejia Cármen E.,
Leveau-Vásquez Isabella, Luján Beatriz M.,
Leveau-Vásquez Harry Ilich. Revisión
sistemática sobre efectos de la Ivermectina
sobre COVID-19.
Rev méd panacea
2023;12(2):63-71. DOI:
https://doi.org/10.35563/rmp.v12i2.541
Correspondencia:
Nombre: Harry Leveau Bartra
Correo: kahaisail4@hotmail.com
Teléfono: 956608888
Recibido: 24 - 05 – 2023
Aceptado: 08 - 06 – 2023
Publicado: 12 - 07 - 2023
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
INTRODUCCIÓN
Por los años 1970 un microbiólogo, Satoshi Ōmura en un bosque que queda cerca de un campo de Golf en la ciudad de Kawana en
Japón obtuvo una porción del suelo y lo cultivó, obteniendo una bacteria Gram (+) la que le denominó muestra NRRL 8165 que era
desconocida en esos tiempos y se la envió al Dr. William Campbell del Instituto Merck, el cultivo demostró actividad potente contra
Nematospiroides dubis hoy denominado Heligomosiodes polygyrus que infecta a ratones, se aislaron sus componentes específicos
activos, que reveló una familia de lactonas macrocíclicas, estos componentes naturales se llamaron avermectinas y a la bacteria que la
produce se la denominó Streptomyces avermitilis cuyo nombre refleja las condiciones “aversas” libres de gusanos (1).
Las avermectinas son un grupo de 4 compuestos de avermectinas A1, A2, B1, y B2 cada uno de ellos tiene dos variantes denominadas
a y b, siendo la B1 mas activa que la B2 vía oral, sin embargo, vía parenteral la B2 es más activa que la B1. (Campbell WC. Citado en Laing
R.)(1) La ivermectina tiene una gran actividad contra artrópodos, piojos, ácaros, garrapatas (2).
Los laboratorios Merck en 1987 lanza su primera formulación para uso humano pues existían evidencias suficiente de su actividad contra
la oncocercosis, filariasis y otros gusanos (3).
Sin embargo, no hace mucho se sabe que la ivermectina tiene además efectos antinflamatorios para enfermedades de la piel mediadas
por linfocitos T. (Ventre E. citado en 1 p11), además de mostrar efectos antivirales en diversos flavivirus bloqueando una helicasa del
virus inhibiendo su replicación. (Mastrangelo E. citado en 1), la investigación sobre la ivermectina hizo posible que Satoshi Ōmura su
descubridor y su colaborador William Campbell recibieran el premio Nobel de Fisiología y Medicina en el año 2015 (4).
Respecto a la pandemia del COVID-19 el Sars-Cov-2 tiene un genoma que es 96.2% similar al del genoma del CoV RaTG13 del
murciélago y de 79.5% con el Sars-Cov del humano (5). lo que sugiere una gran similitud entre el Coronavirus del murciélago con la del
humano que pudieron ser parte de la evolución por mutación y selección natural (6), las investigaciones demostraron que existe una
gran similitud cerca del 99% del genoma del Sars-CoV-2 con los coronavirus del pangolín por lo que estos pueden ser huéspedes
intermediarios (7).
El Sars-Cov-2 tiene una capacidad de mutación baja, pero por la magnitud de la pandemia ello puede ser posible y mostrar resistencias
farmacológicas, al respecto Montefiori profesional virólogo que estudió las mutaciones en el Virus de la Inmunodeficiencia Humana
sugiere que estas mutaciones son posibles en el Sars-Cov-2(8).
La absorción de la ivermectina alcanza concentraciones máximas en plasma de 20 a 50 ng/cc luego de una ingestión de 6 a 12 mg
respectivamente, alcanzando el pico a los 4 horas con una vida media de eliminación de 12 a 24 horas (9).
El estudio de Lehrer S y Rheinstein PH indica que la ivermectina se une en la zona de la leucina 91 e histadina 378 del complejo receptor
del Sars-Cov-2-ACE2, entre las proteínas del Sars-Cov-2 y la de ACE2 (10).
Investigaciones in vitro demuestran que la ivermectina disminuye el ARN del Sars-cov-2 aunque para tener una concentración media
inhibitoria máxima (CIM 50) plasmática se calculó que esta estaría en aproximadamente 2.5 µM para lo cual la dosis oral debe ser 35
veces mas que la aprobada para uso humano por la Administración de Alimentos y Drogas.(11-13) por lo que es poco probable que una
concentración inhibitoria mínima sea alcanzable en los humanos (14,15), mientras que el estudio de Li N, Zhao L y Zhan X sobre el
análisis ontológico del gen revela que la ivermectina tienen actividad en 10 componentes celulares, 13 funciones moleculares y 11
procesos biológicos en los virus lo que sugiere un espectro amplio antiviral (16).
Estudios sobre efectos antivirales de la ivermectina mostrada en la investigación de Ahmed S, et al, concluye que el grupo que fue
administrada ivermectina por 5 días tuvo un aclaramiento viral más temprano que en el grupo que recibió placebo (9.7 días en
comparación a 12.7 días con un valor de p=0.02)(17), mientras que el estudio de Camprubí D, et al. en 13 pacientes que recibieron una
dosis oral de ivermectina de 200µg/kg en dosis única y 13 del grupo control que no recibieron ivermectina en los pacientes con
COVID-19 no encontraron diferencias respecto a los resultados clínicos ni microbiológicos (18).
Resultados similares fueron encontrados por Chaccoura, et al. quienes realizaron una investigación en 24 pacientes con COVID-19 de
las cuales a 12 pacientes tomaron ivermectina 400mcg/kg en dosis única y a 12 pacientes a quienes solo se les administró placebo los
resultados muestran que el PCR fue positivo al 7° día en ambos grupos no existiendo diferencias, si bien la carga viral en el día 4 en el
grupo de los que tomaron ivermectina fue menor tanto para el gen E y N pero la diferencia no mostró significancia al 95% aunque la
hiposmia o anosmia recuperaron mas pronto los del grupo que tomó ivermectina y los titulo de IgG fueron más bajos al día 21 en el
grupo que tomó ivermectina con un valor de p=0.24 (19). mientras que el estudio de López-Medina E. et al. encuentra que los pacientes
adultos con COVID-19 de grado leve no mejoraron los síntomas significativamente en el tiempo tanto en el grupo que tomó ivermectina
por 5 días como en el grupo control que no tomo ivermectina (20).
Del mismo modo Rizzo E. menciona en su artículo que la ivermectina como tiene potentes efectos antivirales podría por lo tanto ser útil
para tratar el COVID-19 (21,22), declaraciones similares son las de Sharun K, et al. que indica que como el virus que produce el COVID-19
es del tipo ARN y la actividad antiviral de la ivermectina es inhibiendo el transporte en el núcleo de importina alfa-beta-1 mediada por
proteínas es impredecible la utilidad en los pacientes infectados por el virus Sars-Cov-2 (23).
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El estudio de Caly et al. que utilizando 3 parámetros en prisma GraphPad ajustando la dosis de ivermectina y al existir estudio que
demuestran su actividad antiviral in vitro sugieren que puede ser eficaz contra el Sars-Cov-2 (24), estas publicaciones sin un sustento
científico realizado en humanos llevaron a que la FDA advierta que la ivermectina no deba ser utilizada para terapia humana del
COVID-19 (25).
Estos resultados poco contundentes hicieron que Carlosama Y. publique su artículo Argumentum ad ignorantiam, que se refiere a que
desconocer evidencias contrarias a las ideas contarían a favor de la evidencia (26).
Sin embargo, existen estudios publicados sobre los efectos de la ivermectina en la mortalidad por COVID-19 como la de Kirti et al. en
114 pacientes con COVID-19 de los cuales 56 recibieron ivermectina no presentó mortalidad mientras que en 58 pacientes con
COVID-19 que no recibieron ivermectina 4 fallecieron (27).
Rajter JC, Et al. en 280 pacientes con COVID-19 en los que 173 pacientes recibieron ivermectina y 173 pacientes a quienes no se les
administró ivermectina y ambos grupos recibieron en su mayoría también hidroxicloroquina, los resultados muestran que el grupo de
los que tomaron ivermectina la mortalidad general fue de 15% mientras que en el grupo que no tomó ivermectina la mortalidad fue de
25.2% lo que da una OR de 0.52 con valor de p=0.03, estos resultados también fueron significativos en un subgrupo de pacientes con
COVID-19 grave 38.8% de mortalidad frente a 80.7% con OR de 0.15 y valor de p=0.001, mientras que para los casos no severos las
diferencias en la mortalidad no fueron significativos (9).
Del mismo modo sobre los efectos del tratamiento con ivermectina en la mortalidad por COVID-19 el estudio de Hashim determina una
tasa de mortalidad de 0% (0/48) en los casos leves a moderados, 0% (0/11) en los casos graves y de 18.2% (2/11) en los casos críticos
en los que fueron administrados ivermectina con doxiciclina mientras que la tasa de mortalidad fue de 0% (0/48) en los casos leves a
moderados, 27.27% (6/22) en los casos graves en el grupo de control que recibió tratamiento estándar (p=0.052) (28).
Okumus et al. en su estudio encuentra 30% de mortalidad por COVID en el grupo que no se les administró ivermectina, frente al 20%
de mortalidad en el grupo que se les administró ivermectina (29).
En vista de la enorme publicación de trabajos sobre ivermectina muchos de ellos sin soporte científico de reproducibilidad es que Khan
MSI, et al. llaman a realizar una práctica médica científica y responsable durante la pandemia del COVID-19 donde debe sobresalir el
principio hipocrático de primun non nocere (30) de lo contrario estaremos haciendo medicina basada en la invidencia.
Para terminar, nada esta dicho en esta pandemia más que la ignorancia ante los efectos nocivos que produce un virus nuevo
desconociendo en gran parte la fisiopatología, aunque debe tomarse en cuenta declaraciones de Hellwig M, y Maia A. (31) que
concluyen que el extenso uso de la ivermectina para tratamiento antiparasitario en el continente africano puede ser la causa de las bajas
tasas de infección por el Sars-Cov-2, como también lo menciona Wamae (32).
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una búsqueda de estudios publicados sobre efectos de la ivermectina en la mortalidad de los pacientes afectados por
COVID-19, encontrándose 4 estudios que cumplieron con el rigor científico de reproducibilidad, especificidad, aunque ninguno cumplió
con el criterio de veracidad pues ninguno de los estudios presenta evaluación por pares.
Criterios de Inclusión:
- Investigaciones cuyos resultados puedan reproducirse estadísticamente, aunque no tengan estudio por pares.
- Investigaciones que sean lo más específicos posibles pues en cada lugar los protocolos estandarizados para la atención por COVID
difieren.
Criterios de exclusión:
Aquellos estudios que no cuenten con el diseño y el rigor científico correcto, así como, pacientes que recibieron otros tratamientos
además de ivermectina que pudieran sesgar los resultados.
Estudios que no se pueden reproducir estadísticamente.
La muestra. Está compuesta por 4 estudios que cumplen con los criterios mínimos como son la reproducibilidad estadística y la
especificidad.
Unidad de análisis
Investigaciones sobre terapia estándar más ivermectina en el grupo de los casos, comparados con el grupo con tratamiento estándar
para COVID-19 mas placebo.
Análisis de la información
Los trabajos que ingresan al metaanálisis son procesados en el programa EPIDAT 3.1 para obtener un Odds ratio ponderado,
considerando el peso de cada estudio dado según el tamaño de muestra del trabajo, así como su especificidad. Se determina además
la heterogeneidad atribuido a los estudios, y los sesgos de publicación tomando un nivel de significancia de 0.05.
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ARTÍCULO DE REVISIÓN
RESULTADOS
Análisis de heterogeneidad
Prueba Dersimonian y Laird´s de heterogeneidad
Estadístico Q (X2)= 3.6674
gl= 3
Sig= 0.2997
I2= 18.2%
La prueba de Dersimonian y Laird´s o de heterogeneidad tiene un X2 de 3.67 con un valor de p=0.2997 que como el valor de p es mayor
a 0.05 se concluye que los estudios son homogéneos y la heterogeneidad que presentan se deben al error aleatorio, así mismo al
calcular el índice de inconsistencia o I2 este es de 18.2% que indica que prácticamente tiene baja heterogeneidad.
Estadístico de heterogeneidad Estimador
Varianza entre estudios 0.0664
Varianza intra-estudios 0.2297
Coeficiente RI 0.2242
Coef. variación entre estudios 0.2988
El 22.42% de la variancia total es explicada por la variancia entre estudios. Es de observar en el gráfico de Galbraith que, todos los
estudios se encuentran entre las líneas paralelas indicando que son homogéneas.
El gráfico de L´Abblé confirma esta homogeneidad pues todos los estudios se encuentran a un lado de la diagonal además se
encuentran en el lado de los controles lo que se debe a que la ivermectina tienen efecto favorable en disminuir la mortalidad por
COVID-19, según los estudios analizados en el metaanálisis.
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RESULTADOS INDIVIDUALES Y COMBINADOS
FOREST PLOT
META-ANÁLISIS ACUMULADO (Efectos aleatorios)
Fuente: Elaboración propia
El gráfico de Forest plot muestra un Odds ratio consolidado de efectos fijos de 0.4222 (IC95%=0.2640 - 0.6754) donde no está incluido
la unidad 1 por lo que, hay significancia al 0.05 concluyéndose que los pacientes que se tratan con ivermectina disminuye un 57.8% la
probabilidad de fallecer por COVID-19 en los estudios que fueron sometidos al metaanálisis.
Análisis de sesgos de publicación
La Prueba de Begg tiene un Estadístico Z= 1.0190 con un valor de p= 0.3082 y en la Prueba de Egger cuyo Estadístico t= -0.9241 con 2
grados de libertad presenta un valor de p= 0.4530. El sesgo de publicación no es significativo pues el valor de p en la prueba de Begg
es de 0.3082 lo que es corroborado por la prueba de Egger que tiene una t de -0.9241 y 0.4530 como valor de p, que supera el valor de
significancia de 0.05. Lo indicado se puede observar en el gráfico de Egger pues los puntos no se alejan de valor 0, y en el de Funel plot
donde los trabajos se distribuyen a cada lado de la línea media, todo ello es manifestación de que el sesgo de publicación no es
significativo.
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Estudio Año n OR E. fijos E. aleat.
Rajter 2020 280 0.5241 0.2866 0.9582 605.860 512.190
Niaee 2020 180 0.1536 0.0466 0.5060 155.259 189.206
Hashim 2020 140 0.3137 0.0611 16.113 82.405 108.143
Okumus 2020 60 0,5833
0,1779 1,9126
156.475 190.461
Efectos fijos 660 0,4222
0,264 0,6754
Efectos aleatorios 660 0,4011 0,2284 0,7045
Pesos(%)
IC(95.0%)
ARTÍCULO DE REVISIÓN
ANÁLISIS DE SENSIBILIDAD
MODELO EFECTOS ALEATORIOS
El estudio de Rajter y de Niaee son los que más influyen en el valor de OR acumulado en el modelo de efectos aleatorios que es de 0.4
o sea 60% de protección al tratarse con ivermectina según los trabajos que ingresaron al metaanálisis.
DISCUSIÓN
Los estudios de metaanálisis someten a los estudios analizados a un proceso de ponderación de resultados según parámetros como
son el tamaño de la muestra utilizada en cada estudio, así como la especificidad manifestada en el tamaño del intervalo de confianza,
sin embargo, ninguno de lo indicado prevé que los re3sulyados de estos estudios sean veraces, siendo la evaluación real por pares uno
de los métodos que de cierta manera podría garantizar que los datos utilizados en cada estudio sean reales y obtenidos de manera
adecuada.
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Gráfico de influencia
Estudio Año n OR L. Inferior L. Superior Cambio relavo
Rajter
2020
380 0.3030 0.1322 0.6947 -24.46
Niaee
2020
480 0.5085 0,3050 0.8477 26.75
Hashim
2020
520 0.3954 0.1896 0.8247 -1.43
Okumus
2020
600 0.3384 0.1538 0.7446 -15.64
GLOBAL
660 0,4011 0,2284 0.7045
IC (95.0%)
ARTÍCULO DE REVISIÓN
En este metaanálisis se evaluaron 4 estudios que pudieron ser reproducidos, pero ninguno muestra estudio por pares, lo que le pone
en duda la veracidad de los resultados, por lo que los resultados mostrados en este metaanálisis bien podrían estar sesgadas, además
cada estudio es realizado sobre grupos de casos y controles que aparte del tratamiento con ivermectina son tratados con medicación
estándar que es diferente en cada país de donde procede el estudio, lo que sesga aún más los resultados, incluso el tamaño de las
muestran sobre todo de Okumus es bajo, sin embargo en dicha cantidad ya se encuentran diferencias significativas lo que estaría a favor
de una gran efectividad de la ivermectina, por lo que sus resultados probablemente no fueron obtenidos con el diseño correcto.
La dosificación de ivermectina es un asunto poco tratado en estos estudios, así mismo el trabajo de Rajter emplea una combinación con
hidroxicloroquina tanto en los casos como en los controles, que no es empleada en los otros estudios, y el estudio de Hashim utiliza una
combinación con doxiciclina y el estudio de Niaee (33) utilizó además en el tratamiento a la hidroxicloroquina a 200mg/kg y dosis
diferentes de ivermectina encontrando un enorme beneficio en los pacientes que recibieron ivermectina del orden de 85% de
disminución de la mortalidad por COVID-19.
LIMITACIONES DEL ESTUDIO
La limitación de los estudios metaanalítcos es que evalúa resultados obtenidos en estudios realizados por diferentes autores que por la
euforia de la pandemia y porque cada país tiene sus propios protocolos de atención de los pacientes infectados por el Sars-cov-2 lo que
dificulta la comparación adecuada entre estudios.
Además, las conclusiones obtenidas en este estudio son el producto de la ponderación de los resultados obtenidos por investigaciones
que el autor de este metaanálisis no realizó.
CONCLUSIONES
La razón de Odds en el modelo de efectos fijos es de 0.42 (IC95%= 0.264 – 0.6754) mientras que en el modelo de efectos aleatorios es
de 0.4 (IC95% 0.228 – 0.7045) producto del metaanálisis de 4 investigaciones con una muestra global de 660 pacientes.
La heterogeneidad de los estudios es baja siendo esta de solo el 18.2%.
La OR global encontrada en el modelo de efectos fijos indican que la ivermectina administrada a los pacientes con diagnóstico de
COVID-19 disminuye la probabilidad de muerte hasta en un 57.8%
Ninguna investigación analizada en el metaanálisis tiene evaluación por pares.
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VOLUMEN 12 NÚMERO 2
PUBLICACION CUATRIMESTRAL
MAYO - AGOSTO
2023
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA “DANIEL ALCIDES CARRIÓN”
REVISTAS.UNICA.EDU.PE
INDEXADA EN:
PARANAZICA - Joaldo Torres Abanto Diagramador
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